TCR-T免疫细胞
治疗实体瘤技术

TCR-T免疫细胞治疗实体瘤技术
Technical principle

TCR是T细胞表面的特异性受体,与CD3结合形成TCR-CD3复合物,通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞,促进T细胞的分裂与分化。TCR-T(TCR疗法的简称)的作用机制是向普通T细胞中引入新的基因,使得改造过的T细胞能够表达有效识别。。。

TCR结构示意图

Schematic diagram of structure

部分TCR-T相关文献

Advanced technology

Carl June团队与2015年7月在Nature Medicine上报告了一份多发性骨髓瘤的临床Ⅰ/Ⅱ期的实验结果,在20例多发性骨髓瘤晚期患者中,T细胞受体(TCR)疗法使80%的患者有临床反应。这种T细胞受体疗法使用人体自身免疫系统识别并摧毁肿瘤细胞,此项研究从修改T细胞出发,研究人员修改T细胞使其能攻击表达NY-ESO-1的癌症细胞,NY-ESO-1是一种抗原,与肿瘤的声场和不良预后有关,60%的多发性骨髓瘤表达该抗原。在这项...

  • NY-ESO-1-specific TCR-engineered T cells mediate sustained antigen-specific antitumor effects in myeloma.
  • Nat Med. 2015 Jul 20. doi: 10.1038/nm.3910. [Epub ahead of print]
Nature Medicine(IF=28.054)

NY-ESO-1特异性TCR-T工程细胞能持久的对骨髓瘤产生肿瘤抗原特异性的抗肿瘤作用

尽管当前的肿瘤治疗手段发展迅速,多发性骨髓瘤(MM)目前基本上仍无法治愈。我们报告一份临床Ⅰ/Ⅱ期的试验结果,评估基因工程技术使自体T细胞表达亲和力增强的TCR(可以识别癌症-睾丸抗原NY-ESO-1和LAGE-1共有的肽段)技术的安全性和有效性。20例肿瘤抗原阳性的多发性骨髓瘤患者在自体干细胞移植2天后平均接受了2.4×10^9个TCR-T工程细胞回输。工程细胞回输后患者的耐受性很好,未出现细胞因子释放综合征,尽管有些患者体内出现较高的IL-6水平。试验中观察到工程细胞可以在体内很好地扩增和持续存在,并能攻击骨髓中的恶性肿瘤细胞,而且,血液中工程细胞的数量与骨髓内的NY-ESO-1表达水平呈负相关。尽管某些病例治疗后未获得环节,这与T细胞丢失和抗原逃逸机制有关,和预期的移植T细胞作用机制吻合。本试验在高度恶性肿瘤中观察到80%(16/20)的病例出现临床好转是非常鼓舞人心的!中位无进展生存期为19.1个月。因此,NY-ESO-1/LAGE-1TCR基因工程细胞是安全性的、可作用于骨髓,在肿瘤抗原阳性骨髓瘤患者中出现显著的临床反应。

  • 左图:患者的临床反应与TCR-T细胞扩增情况
  • a.检测患者回输后第42-180天血液中NY-ESO-特异性T细胞的数量
  • b. 测定骨髓和血液中随着时间的推移,CD8+T细胞上的TCR表达水平变化。
  • c. 治疗前(左)和治疗后(右)的骨髓活检苏木素-伊红染色,表明回输2个月后骨髓细胞形态正常化。
  • d. 胰腺浆细胞瘤(箭头所指)在治疗前和治疗后2个月的腹部CT扫描图。
  • 右图:qRT-PCR评估回输后所有骨髓样品中CD138、LAGE-1及NY-ESO-1表达情况
  • 浆细胞和骨髓瘤标记物CD138(a)、肿瘤抗原LAGE-1(b)及NY-ESO-1(c)表达情况
  • nCR:接近完全缓解;CR:完全缓解;sCR:严格意义的完全缓解;VGPR:非常好的部分缓解;PR:部分缓nCR:接近完全缓解;CR:完全缓解;sCR:严格意义的完全缓解;VGPR:非常好的部分缓解;PR:部分缓解;SD病情稳定;PD:疾病进展

  • 左图:患者的临床反应与耐受性
  • a和b. 治疗后24个月内,采用Kaplan-Meier方法分析20例患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。幸存的患者用刻度表示。
  • c.显示临床反应的持续时间(黑线条)和生存过程中疾病的进展(灰色条)情况。nCR:接近完全缓解;CR:完全缓解;sCR:严格意义的完全缓解;VGPR:非常好的部分缓解;PR:部分缓解;SD病情稳定;PD:疾病进展
国际上部分CAR-T临床实验列表
机构 载体 CAR 铰链区 病种 患者 结果 细胞因子风暴 CNS毒性(失语、精神错乱、幻觉) 参考文献
诺华/Upenn 慢病毒 CTL019,CD(FMC63)-CD137-cd3 CD8a 复发难治ALL 30 27/30 完全缓解 30/30,22/30 13/30 N Engl J Med.2014,371:1507-17
Juno/MSKCC 逆转录病毒 JCAR015, CD19(SJ25C1)-CD28-CD3ξ CD28 复发难治ALL 16 14/16完全缓解,12/16分子生物学完全缓解 7/16较严重 4/16 Sci Transl Med.2016,6,224ra25
Kite/NCI 逆转录病毒 KTEC019,CD19(FMC63)-CD28-CD3ξ CD28 复发难治ALL 21 15/21完全缓解 3/21 四级 4/21 Lancet.2014,pii:S0140-6736

部分TCR-T相关文献

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