第一个人类CRISPR临床试验即将开启:您所关心的问题及解答
2016-06-24  |  BinDeBio


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骨癌细胞:CRISPR会是答案吗?

CRISPR基因编辑的革命比我们期待的来的更快一些了!许多人认为使用该项技术进行治疗方面的人体试验还需要数年的过程。但是昨天,美国联邦委员会对宾夕法尼亚大学Carl June 教授领导的研究团队所申请的临床试验进行了批准——意味着今年下半年第一个临床试验就能够开启了。该治疗的设计是为了治疗癌症,但是最重要目的是监测其安全性。如果成功,这将鼓励许多其他团体开始测试涉及CRISPR的治疗手段。


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本次议案发起人之一Carl June 教授

这项实验包括哪些内容?

被称作T细胞的免疫细胞会从三类肿瘤病人中获取——黑色素瘤,肉瘤和骨髓瘤。一个全新的基因将被添加到这些T细胞中,用于结合名为NY-ES0-1的蛋白,该蛋白在多种肿瘤细胞中都有特异性表达。


搭载这一新的受体,T细胞就会找出并摧毁肿瘤细胞。有很多报道误传,这一新的T细胞受体会用CRISPR基因组编辑技术加入进去。事实上并非如此,一个无害的病毒将被用于添加新的基因。


另一方面,CRISPR将会被用于破坏现有的T细胞受体使得细胞可以专注于定位肿瘤而不是外源DNA或者病毒。由于编码这个受体的基因有两个,所以这涉及到同时沉默两个基因。


CRISPR还将被用于失活PD1——一个位于T细胞外面的关闭开关。许多肿瘤进化出利用这个开关来关闭PD1并且阻断他们的攻击能力。

最后改基因工程改造的细胞将会被回输到病人的血液系统中去。


所以,放回病人体内的细胞将会有四种改变,其中三种涉及到了CRISPR?

只有一部分细胞会有这种改变。因为修改过程不能保证100%工作的, 放回患者体内的T细胞实际上是有这些变化的各种细胞的混合。总体来看大概只有3或4%的可能有四个变化。


这是第一次将T细胞进行改造来针对癌症吗?

并非如此。有关在T细胞上添加受体基因进行肿瘤治疗的临床试验已经持续了好几年。它们已被证明在治疗血液癌症如白血病,在某些情况下是非常有效的。然而,他们没有在实体肿瘤如肉瘤和黑色素瘤中很好起到作用。我们希望通过沉默如PD1这样的基因使得他们能够有效的对抗实体瘤 。这种方法通常称为CAR-T细胞治疗,因为加入到T 细胞的受体是一种被称作嵌合抗原受体的东西。然而,不同类型的受体将在CRISPR试验加入,所以虽然原理是相同的,从技术上看这并不是CAR-T细胞疗法。


这会是第一个采用基因编辑技术给T细胞增加基因的临床试验吗?

不,旧有的基因编辑的方法已被用来敲除CAR-T细胞的基因。去年一个叫莱拉的女孩采用这种方法进行白血病的治疗。她的病情非常严重,研究人员没法从起体内获取有用的T细胞来改造成CAR-T细胞。取而代之的是,医生使用了一种叫做TALEN基因编辑技术来沉默属于其自身或者其他人的T细胞标记,允许供体细胞可以用以治疗她。


在一个月内,在莱拉体内没有检测到任何肿瘤细胞,尽管可能还需要一到两年来判断她是不是完全逃离了癌症。


TALEN技术非常有效,但是可能需要花费数年来开发具体的治疗方法。CRISPR只需要数周即可,所以,一旦证明其安全,它将会使得T细胞治疗变得更加容易和便宜。


关于安全问题最重要的考量是?

所有的基因编辑手段都是通过切割DNA来完成目的的,但是有时候可能会切割到不该切的地方。理论上来讲,如果不小心引入了致肿瘤的突变,可能导致T细胞的肿瘤。不过在体外培养的细胞中我们并没有观察到改造的T细胞有任何异常迹象。下一步就是在人群中观察其安全性——因此有了这项安全性试验。


这项安全性试验是CRISPR第一次用于人体的临床试验吗?

可能是的。该试验仍然需要得到所涉及的医院和大学批准,但是这可能仅仅是一种形式而已,现在NIH重组DNA咨询委员会已经对这项试验放行了。

在马萨诸塞州剑桥的一个叫Editas Medicine的公司已表示希望在2017年开始一项针对一种罕见的失明疾病的CRISPR的人体试验,但目前他们还没有向委员会递交申请书。


如果另一种类似Layla的案例出现,医生可能会在没有安全试验的情况下就选择使用CRISPR编辑的细胞来进行和资料。Layla的治疗并不是作为临床试验的一部分,而是在其它治疗都失败的情况下唯一的选择。


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